Das NS-Dokumentationszentrum hat seit seiner Gründung zahlreiche Forschungsprojekte durchgeführt, die z. T. mit größeren Publikationen und Ausstellungen abschlossen. Eine zentrale, langfristige Aufgabe stellt die Erforschung der jüdischen Geschichte dar, weniger als ein Projekt denn als eine Daueraufgabe. Umfangreiche Sammlungen konnten zu diesem Thema zusammengetragen werden (s.o.); die Anfragen von Überlebenden oder deren Familienangehörigen und von Forscherinnen und Forschern kommen aus der ganzen Welt. Mit der Erstellung eines Gedenkbuchs zu den jüdischen Opfern des Nationalsozialismus aus Köln wurde Mitte der 1980er Jahre begonnen. 1995 erschien das Gedenkbuch, und auf der Internetseite wurde eine entsprechende Datenbank eingestellt, doch die Forschungen dazu gehen weiter. So wird seit 2006 in einem Projekt versucht, die Verfolgungsgeschichte der etwa 2000 im Herbst 1941 von Köln in das Ghetto Litzmannstadt deportierten Juden zu klären. Ein weiteres Projekt, »Transportzug DA 219«, beschäftigt sich mit dem Schicksal der am 20. Juli 1942 vom Bahnhof Deutz-Tief nach Minsk deportierten 1163 Männer, Frauen und Kinder. Seit 2009 läuft zudem das deutsch- und russischsprachige Videoprojekt »Lebensgeschichten von jüdischen Emigranten aus der ehemaligen Sowjetunion in Nordrhein-Westfalen«.
Früh – schon seit Mitte der 1980er Jahre – spielte die Sammlung von Zeitzeugenberichten und -interviews eine große Rolle: zunächst als Erinnerungen zum 40. Jahrestag des Kriegsendes gesammelt, dann in Form von zahlreichen Interviews, die mehr aus dokumentarischen Gründen (aber auch wegen der Kosten und der noch nicht weit entwickelten Technik) auf Tonkassetten aufgenommen wurden, bis hin zum hochmodernen Videoprojekt »Erlebte Geschichte«. In dessen Rahmen wurden seit 2002 über 120 jeweils mehrstündige Interviews geführt, die im Internet und zum Teil in den Medienstationen der Dauerausstellung präsentiert werden.
Schon seit 1987 spielt auch das Thema Zwangsarbeit, das durch die Besuchsprogramme ehemaliger Zwangsarbeiterinnen und Zwangsarbeiter entscheidende Impulse erhielt, eine wichtige Rolle. Zwischen 1996 und 2000 wurde das Projekt »Kölner Polizei im Nationalsozialismus« zusammen mit der Kölner Polizeibehörde als bundesweit erstes seiner Art durchgeführt. Große Bedeutung kam in verschiedenen Projekten dem Thema Jugend zu: »Kinderlandverschickung «, »Jugend 1945«, »Von Navajos und Edelweißpiraten«, »Rheinisch-Bergisches Forschungs- und Präsentationsprojekt ›Unangepasste Jugendliche im Nationalsozialismus‹«. Das Projekt »Stolpersteine« des Kölner Künstlers Gunter Demnig, das mittlerweile zu einem der größten und bekanntesten Aktivitäten innerhalb der deutschen und europäischen Gedenkkultur zählt, wurde vom NS-Dokumentationszentrum von Anfang an unterstützt und gefördert, u.a. mit dem binationalen Projekt »Stolpersteine in Ungarn«. Zudem wurden kleinere Projekte zur Presse, dem Vereinswesen, der Wirtschaft in Köln und über die künstlerische Auseinandersetzung mit Nationalsozialismus und Zweitem Weltkrieg und zu verschiedenen Opfergruppen, wie den Sinti und Roma, den Opfern der »Euthanasie« oder den Opfern der NS-Militärjustiz, durchgeführt. Zu den laufenden größeren Forschungsvorhaben gehören »Opposition und Widerstand in Köln 1933–1945«, die Geschichte der Kölner Gestapo und der NSDAP-Gauleitung sowie die Kölner Gesundheitspolitik in der NS-Zeit.
Im Jahr 2011 hat das NS-Dokumentationszentrum eine neue Veranstaltungsreihe, die »Kolloquien des NS-DOK«, ins Leben gerufen. Die Kolloquien finden jedes Jahr im Frühjahr statt und knüpfen an die erfolgreichen Tagungen an, die von 1997 bis 2004 vom »Rheinischen Institut für Geschichte und Gedächtnis« (RIGG) in Kooperation mit dem NS-Dokumentationszentrum durchgeführt worden sind.
Die Kolloquien des NS-DOK stellen neuere Untersuchungen (aktuell laufende und kürzlich abgeschlossene) zur Zeit des Nationalsozialismus in Köln und dem Rheinland vor. Neben einführenden Referaten steht die Diskussion von Quellengattungen und Forschungsansätzen im Mittelpunkt. Ziel ist es, den Austausch zwischen Wissenschaft und geschichtlich interessierter Öffentlichkeit zu fördern. Eingeladen sind Vertreter/ innen von Hochschulen, nichtuniversitären Forschungseinrichtungen und Einrichtungen historisch-politischer Bildungsarbeit, Geschichtsvereine, Studierende und Geschichtsinteressierte mit einem Forschungsschwerpunkt zur NS-Zeit. Neben renommierten Forschern finden also dabei auch Nachwuchswissenschaftler/innen und nicht-professionelle Historiker/innen Berücksichtigung. Für die Kolloquien wird jedes Jahr ein besonderes Schwerpunktthema gewählt. Neben der NS-Zeit selbst erhält auch die »Nachgeschichte des Nationalsozialismus« Aufmerksamkeit, die (blockierte) Aufarbeitung nach 1945, unterschiedliche gesellschaftliche und staatliche Initiativen der »Vergangenheitsbewältigung «, die verschiedenen Formen und Inhalte öffentlicher Erinnerung und öffentlichen Gedenkens.
Neben neuen inhaltlichen Erkenntnissen geht es auch darum, verschiedene Quellengattungen und Forschungsansätze zu diskutieren. Ziel ist es, den Austausch zwischen Wissenschaft und geschichtlich interessierter Öffentlichkeit zu fördern. Die Veranstaltungen richten sich somit sowohl an Vertreter/-innen von Hochschulen und nichtuniversitären Forschungseinrichtungen als auch an Einrichtungen historisch-politischer Bildungsarbeit, Geschichtsvereine, Studierende oder Geschichtsinteressierte. Die Kolloquien sind ein wesentlicher Baustein in der Arbeit des Hauses. Sie stärken das Profil des NS-DOK als Forschungseinrichtung und liefern Impulse für die jeweils laufenden Projekte des Hauses. Zugleich dienen sie aber auch dem Transfer von der Wissenschaft in die Vermittlungsarbeit, der Verknüpfung von Forschen, Lehren und Lernen. Schließlich möchte das NS-Dokumentationszentrum mit der Veranstaltungsreihe die Auseinandersetzung über die NS-Zeit und ihre Nachwirkungen in der Stadt und im Umland insgesamt beleben.